ELEMENTI
DI FARMACOTOSSICOLOGIA DELLE PRINCIPALI SOSTANZE D’ABUSO
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Sommario Epicuro








Le benzodiazepine (BDZ)


  




Le BDZ sono modulatori allosterici  dei recettori GABA A. Se la BDZ viene somministrata ad un soggetto che non ha mai assunto il farmaco la situazione è quella illustrata dalle immagini precedenti.  Il canale del cloro si aprirà al massimo,  permettendo un netto incremento della conduttanza al cloro attraverso un canale ionico specifico che, aumentando la trasmissione inibitoria, permetterà di ottenere il massimo dell’effetto ansiolitico.


Abusatore Dipendente

Quando le BDZ vengono impiegate o abusate cronicamente, esse possono causare modificazioni adattative dei recettori in modo tale che, col tempo, la modulazione della risposta a livello dei recettori GABA A risulta meno potente; la somministrazione di una BDZ ad un tale soggetto causa una minore apertura del canale del cloro rispetto a prima ma ancora sufficiente per indurre effetti ansiolitici e forse euforizzanti e per mediare l’effetto rinforzante del farmaco.




Astinenza


In caso di repentina interruzione dell’assunzione delle BDZ in un soggetto dipendente o tollerante ad esse, i recettori avvertiranno una mancanza acuta a livello dei loro siti di legame. Il cervello infatti abituato ad avere sui suoi recettori troppe BDZ ne diventa improvvisamente avido, avvertendo l’opposto della intossicazione, cioè disforia e depressione invece che euforia, ansia ed agitazione invece di tranquillità, insonnia invece di agitazione, tensione muscolare invece di rilassamento e, nel peggiore dei casi convulsioni al posto degli effetti anticonvulsivanti. Tutto ciò cessa nel momento in cui si riprenda l’assunzione di BDZ.



Barbiturici




Il meccanismo d’azione dei barbiturici è simile a quello delle BDZ: essi si legano su un proprio sito specifico a livello del recettore GABA-A ed a bassi dosaggi modulano (facilitano) l’azione del GABA nella sua apertura del canale del cloro. A più alti dosaggi però, a differenza delle BDZ, hanno una azione diretta, GABA indipendente, sulla apertura del canale del cloro: tale azione, in particolare se potenziata dall’alcol, li rende di minore maneggevolezza clinica rispetto alle BDZ.



Gli oppioidi endogeni e gli oppiacei



Oppioidi Endogeni


Il cervello produce oppioidi endogeni, derivati da precursori proteici (POMC), parte dei quali si divide per formare le endorfine o le enkefaline, immagazzinate e liberate durante la neurotrasmissione per produrre azioni oppiacee, tuttavia il numero preciso e la loro esatta funzione, il loro ruolo analgesico e le altre loro funzioni a livello del CNS restano da definire.




Oppiacei



Vi sono diversi sottotipi di recettori per gli oppiacei nel SNC.
I tre più importanti sono rappresentati dai recettori mu, delta e kappa.
Si ritiene che, in analogia a quelli endogeni,  anche anche gli oppiacei esogeni con finalità analgesica come la codeina o la morfina o di sostanze d’abuso come l’eroina, agiscano su questi recettori.
Gli oppiacei a dosi analgesiche antagonizzano il dolore; a dosi più elevate essi inducono un’euforia molto intensa ma di breve durata talvolta conosciuta come “rush”.
A tale euforia fa seguito un senso di profonda tranquillità che può durare diverse ore, seguito a sua volta da sonnolenza, sbalzi d’umore, ottundimento mentale, apatia e movimenti motori rallentati. Nel sovradosaggio (overdose) queste stesse sostanze agiscono come depressori della respirazione e possono produrre coma e morte.



La cocaina



Consumo Saltuario

La cocaina è un potente inibitore del trasportatore della dopamina. In virtù di tale inibizione essa provoca un importante aumento dopaminergico a livello cerebrale con euforia, riduzione della fatica e senso di acutezza mentale.
A dosi maggiori la cocaina può produrre effetti indesiderati che includono tremori, labilità emozionale, irrequietezza, irritabilità, paranoia, panico e comportamento stereotipato ripetitivo; a dosi ancora più alte la cocaina può causare ansia intensa, paranoia, allucinazioni con ipertensione, tachicardia, ipereccitabilità ventricolare, ipertermia e depressione respiratoria. Nel sovradosaggio la cocaina può indurre insufficienza cardiaca acuta, ictus e convulsioni.
Ripetute intossicazioni da cocaina possono produrre adattamenti complessi del sistema dopaminergico neuronale, tra cui sia la tolleranza che il fenomeno opposto, detto sensibilizzazione o “tolleranza inversa”. Può succedere per esempio che a dosi che prima producevano solo euforia il tossicodipendente sia vittima di psicosi paranoidee acute virtualmente indistinguibili dalla schizofrenia paranoidea, cosa che non sorprende se si pensa che l’ipotesi principale nell’eziologia dei sintomi positivi delle psicosi sulla schizofrenia è proprio un eccesso di attività della dopamina, specialmente nelle vie dopaminergiche mesolimbiche.





Le amfetamine

L’azione predominante delle amfetamine è di stimolare l’increzione dopaminergica (la cocaina, al contrario ne inibisce il reuptake). A livello del neurone dopaminergico, vi è un sito presinaptico dove l’amfetamina agisce per liberare dopamina. In questa figura la neurotrasmissione dopaminergica procede normalmente e l’amfetamina non ha ancora agito:



L'amfetamina non ha ancora agito

Nella figura successiva l’amfetamina sta agendo sul suo sito presinaptico per liberare dopamina dal  neurone dopaminergico, che poi inonda i recettori dopaminergici postsinaptici. L’amfetamina ha anche effetti secondari di inibizione della ricattura e del metabolismo della dopamina. L’amfetamina e i suoi derivati hanno anche deboli azioni di rilascio di noradrenalina e qualche derivato amfetaminico libera anche serotonina. L’effetto dell’amfetamina e dei suoi derivati è molto simile a quello della cocaina, sebbene l’euforia che essa produce sia meno intensa e di più lunga durata.




L'amfetamina sta agendo




Gli allucinogeni e le “designer drugs”, MDMA (ecstasy)

L’intossicazione da allucinogeni produce illusioni visive complesse. Si tratta di veri e propri “viaggi” dove l’immagine si frammenta in diverse parti associata a macropsia e micropsia, labilità emozionale e comportamentale, rallentamento soggettivo dello scorrere del tempo, sensazione di sentire i colori e vedere i suoni, depersonalizzazione e derealizzazione. Non sorprende quindi che si possano avere anche veri e propri attacchi di panico. Con intossicazioni più elevate  il soggetto può presentare delirio con agitazione e disorientamento, con possibile evoluzione verso una psicosi.

Vi sono  due classi principali di allucinogeni: la prima classe assomiglia per struttura chimica alla serotonina. In tale classe vengono compresi  gli allucinogeni classici quali la dietilammide dell’acido lisergico (LSD), la psilocibina e la dimetiltriptamina (DMT).  I composti della seconda classe hanno una struttura chimica che assomiglia a quella della noradrenalina e e della dopamina: in tale classe è compresa la mescalina e sostanze affini.

L’MDMA (metilendiossimetanfetamina) comunemente denominata  “ecstasy” non è né un allucinogeno né uno stimolante in senso classico. Essa provoca euforia, disorientamento, confusione, aumentata socializzazione, empatia ed autostima.
Gli allucinogeni hanno interazioni abbastanza complesse con i sistemi neurotrasmettitoriali, ma uno degli effetti principali è quello di agonismo a livello dei siti recettoriali






La fenciclidina o “polvere d’angelo” (PCP) e la ketamina

La fenciclidina (PCP), originariamente utilizzata come anestetico, si è dimostrata inadatta a tale impiego perché provocava un singolare effetto psicotomimetico/allucinatorio. La ketamina,  suo analogo strutturale con meccanismo d’azione simile, viene ancora utilizzata come anestetico soprattutto per uso veterinaro in quanto causa effetti psicotomimetici-allucinatori molto minori.

La PCP produce analgesia intensa, amnesia, delirio, effetti sia stimolatori che depressivi, andatura insicura, voce biascicata e una singolare forma di nistagmo verticale. Alti livelli di intossicazione possono causare
catatonia (eccitamento alternato a stupore e catalessia), allucinazioni, deliri, paranoia, disorientamento e mancanza della capacità di giudizio. Il sovradosaggio può produrre coma, temperatura estremamente elevata, convulsioni e rabdomiolisi. La PCP agisce come modulatore allosterico del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato), che è un sottotipo del complesso recettoriale dell’acido glutammico; essa agisce specificamente bloccando questo recettore e riducendo il flusso di calcio nella cellula.





La marijuana

Le preparazioni di cannabis vengono di solito fumate per poter liberare le loro sostanze psicoattive, i cannabinoidi, nel sangue e infine nel cervello. Il principale cannabinoide psicoattivo della marijuana è il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). In usuali dosi intossicanti essa produce senso di benessere e di rilassamento, sensazione di empatia, perdita di attenzione temporale che include confusione del passato con il presente, rallentamento dell’ideazione, diminuzione della memoria a breve termine e “sensazioni speciali”.

A dosi elevate la marijuana può indurre panico, delirio e più raramente psicosi. Una complicanza dell’uso a lungo termine è, nei consumatori frequenti, la “sindrome amotivazionale”. Questa sindrome si osserva in modo predominante in forti consumatori giornalieri ed è caratterizzata dall’insorgenza di mancanza di voglia e di concentrazione, che si traduce in una sostanziale molto accentuata poli-apatia.

Di qui il termine “amotivazionale”. Il meccanismo farmacologico alla base degli effetti del THC è poco conosciuto;  vi sono dei recettori per il THC nel cervello e il cervello costruisce i propri neurotrasmettitori come cannabinoidi-simili (“la marijuana del cervello”). I meccanismi d’azione in acuto e in cronico  del THC sono  scarsamente




L’Alcol

Il meccanismo d’azione dell’alcol è anch’esso paradossalmente assai poco conosciuto. Si sa che tale sostanza esplica numerosi effetti su una grande varietà di sistemi neurotrasmettitoriali,  di recettori, di membrane e di enzimi. Non si conoscono con precisione né i meccanismi d’azione dell’alcol in acuto né quelle in  cronico,  in particolare i meccanismi attraverso cui esso causa dipendenza, tolleranza ed astinenza.

E’ comunque nota l’azione che esso esercita nella  neurotrasmissione a livello del recettore GABA A (connesso al canale del cloro), del sottotipo recettoriale NMDA del complesso recettoriale glutamato, (collegato al canale del calcio).

L’alcol aumenta cioè l’inibizione e riduce l’eccitazione, e questo potrebbe spiegare la sua caratterizzazione come depressore del funzionamento neuronale del CNS.  Gli effetti rinforzanti dell’alcol, d’altra parte, possono essere mediati in modo predominante dalla liberazione di dopamina nel sistema dopaminergico mesolimbico, come illustrato dalla figura sottoriportata.